21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者朱萍 北京報(bào)道“透皮給藥的交叉性是比較廣闊的，在推進(jìn)研究的過(guò)程中，不僅只涉及到藥學(xué)院，而是一項(xiàng)多學(xué)科多專業(yè)交叉的新技術(shù)，是藥劑學(xué)中一個(gè)新的領(lǐng)域。”近日，西交利物浦大學(xué)副校長(zhǎng)丁憶民博士指出，在當(dāng)下中國(guó)醫(yī)藥創(chuàng)新中，包括透皮給藥制劑在內(nèi)的復(fù)雜制劑因其臨床價(jià)值明顯、安全性好、產(chǎn)品生命周期長(zhǎng)等特點(diǎn)而成為研發(fā)熱點(diǎn)。

實(shí)際上，相比普通制劑而言，高端復(fù)雜制劑是一類更為復(fù)雜、先進(jìn)的載藥體系，國(guó)家《“十四五”醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展規(guī)劃》中也強(qiáng)調(diào)重點(diǎn)要提升高端制劑生產(chǎn)技術(shù)。豐碩創(chuàng)投指出，在我國(guó)藥品集采常態(tài)化大環(huán)境下，醫(yī)藥行業(yè)發(fā)展至高端升級(jí)、差異化突圍的下半場(chǎng)，且創(chuàng)新藥開(kāi)發(fā)投入與風(fēng)險(xiǎn)高，部分靶點(diǎn)同質(zhì)化競(jìng)爭(zhēng)嚴(yán)重，高端復(fù)雜制劑是企業(yè)差異化發(fā)展的高性價(jià)比方向，其產(chǎn)品創(chuàng)造的收入不亞于新分子實(shí)體。頭豹研究院推算，2024年中國(guó)透皮制劑行業(yè)市場(chǎng)規(guī)模將增長(zhǎng)至104.9億元，五年年復(fù)合增長(zhǎng)率19.3%。

基于在政策、技術(shù)及資本等多種因素的推動(dòng)下，本土企業(yè)加緊布局透皮制劑領(lǐng)域。不過(guò)，聯(lián)盛藥業(yè)董事長(zhǎng)汪洪峰向21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者指出，作為復(fù)雜制劑中的典型，經(jīng)皮和粘膜給藥制劑的研發(fā)也和其他劑型一樣，面臨著超高的技術(shù)難度障礙。而高端技術(shù)型人才是開(kāi)發(fā)透皮治療制劑的根本保障，無(wú)論做改良型透皮治療制劑還是仿制透皮治療制劑，均需要儲(chǔ)備足量的高素質(zhì)人才。

丁憶民也指出，當(dāng)前我國(guó)缺乏該領(lǐng)域的產(chǎn)業(yè)化平臺(tái)，缺乏強(qiáng)大技術(shù)支撐的人才團(tuán)隊(duì)和復(fù)合型領(lǐng)軍人才，業(yè)內(nèi)的大多數(shù)企業(yè)不具備解決透皮治療制劑開(kāi)發(fā)過(guò)程中技術(shù)問(wèn)題的能力，這大大限制了我國(guó)TDDS領(lǐng)域的發(fā)展。“我們成立西浦-聯(lián)盛經(jīng)皮給藥技術(shù)研究院希望通過(guò)校企雙方的協(xié)同創(chuàng)新，將研究院打造成為我國(guó)TDDS領(lǐng)域的創(chuàng)新高地和技術(shù)產(chǎn)品孵化器，建立起一支具有解決透皮治療制劑研發(fā)問(wèn)題能力的專業(yè)化制劑團(tuán)隊(duì)。”

新的突破口

經(jīng)皮給藥系統(tǒng)或透皮給藥系統(tǒng)（transdermal drug delivery systems，TDDS）指藥物透過(guò)皮膚，由皮膚毛細(xì)血管吸收進(jìn)入全身血液循環(huán)達(dá)到有效血藥濃度，治療或預(yù)防疾病。TDDS不僅包括貼劑、貼膏劑，還包括軟膏劑、凝膠劑、溶液搽劑和氣霧劑等。

透皮制劑可用于局部治療，也可用于全身治療，為慢性疾病和局部鎮(zhèn)痛的治療及預(yù)防提供了一種簡(jiǎn)單、有效的給藥方式。透皮制劑以其獨(dú)特的臨床應(yīng)用優(yōu)點(diǎn)在藥學(xué)領(lǐng)域占據(jù)重要地位。按藥物儲(chǔ)存與釋放機(jī)制，可將透皮制劑分為膜控釋型、粘膠分散型、骨架擴(kuò)散型及微貯庫(kù)型，各類透皮制劑存在顯著差異。

此前， 中國(guó)化學(xué)制藥工業(yè)協(xié)會(huì)外用藥專業(yè)委員會(huì)會(huì)長(zhǎng)龍本威向21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者指出，透皮制劑是繼口服、針劑之后又一新型給藥方式，對(duì)包括慢病患者在內(nèi)的依從性提升等起到了很大促進(jìn)作用。“目前慢病患者發(fā)病率不斷提高，人數(shù)不斷攀升，而很多慢病具有隱匿性，且病程長(zhǎng)，需要長(zhǎng)期甚至終身服藥，藥物副作用及患者依從性成為治療難題，透皮制劑恰好彌補(bǔ)了口服、注射給藥的不足，可以有效降低藥物副反應(yīng)、減少用藥頻次，方便患者使用。”

事實(shí)上，透皮制劑有著廣泛的人群需求基礎(chǔ)。以我國(guó)疼痛為例，根據(jù)中康CMH《2022年中國(guó)消費(fèi)者健康洞察疼痛系列報(bào)告-肌肉骨骼關(guān)節(jié)疼痛篇 》研究發(fā)現(xiàn)，肌肉骨骼關(guān)節(jié)疼痛病癥滲透率高達(dá)40%。另由北京醫(yī)院、西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院、四川大學(xué)華西醫(yī)院等聯(lián)合開(kāi)展的《中國(guó)40歲以上人群原發(fā)性骨關(guān)節(jié)炎患病狀況調(diào)查》研究顯示，中國(guó)40歲以上人群原發(fā)性骨關(guān)節(jié)炎總體患病率為46.3%，40-49歲、50-59歲、60-69歲和70歲及以上人群的患病率分別為30.1%、48.7%、62.2%和62.0%。

根據(jù)Researchand Markets數(shù)據(jù)，2019年全球TDDS市場(chǎng)規(guī)模約60.64億美元，并預(yù)計(jì)到2027年達(dá)到84.15億美元，CAGR為4.3%。據(jù)頭豹研究院推算，2024年中國(guó)透皮制劑行業(yè)市場(chǎng)規(guī)模將增長(zhǎng)至104.9億元，五年年復(fù)合增長(zhǎng)率19.3%。

在一份高壁壘透皮給藥系統(tǒng)研發(fā)平臺(tái)建設(shè)項(xiàng)目可行性研究報(bào)告中也提到，透皮給藥劑型創(chuàng)新較分子創(chuàng)新性價(jià)比高，且具有一定技術(shù)壁壘，相較創(chuàng)新藥研發(fā)高額的資金投入，制劑創(chuàng)新性價(jià)比更高；新劑型的研發(fā)周期、申報(bào)流程和市場(chǎng)監(jiān)測(cè)期也短于分子創(chuàng)新。同時(shí)，透皮給藥可開(kāi)發(fā)多種適應(yīng)癥，F(xiàn)DA已批準(zhǔn)的TDDS藥品涉及高血壓、心絞痛、暈吐、AD、抑郁癥、鎮(zhèn)痛、尼古丁依賴、避孕和尿失禁等。

另外，值得注意的是，包括汪洪峰等在內(nèi)的業(yè)內(nèi)人士都指出，除了上述的背景外，仿制藥“一致性評(píng)價(jià)”與“帶量采購(gòu)”等政策實(shí)施，使得市場(chǎng)價(jià)格競(jìng)爭(zhēng)激烈，加速傳統(tǒng)仿制藥行業(yè)洗牌，產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)型與升級(jí)勢(shì)在必行。作為重要的新型制劑細(xì)分領(lǐng)域，憑借其臨床應(yīng)用優(yōu)勢(shì)與技術(shù)特性，在市場(chǎng)需求、政策支持及資本助推下，本土企業(yè)加速透皮制劑產(chǎn)品研發(fā)、生產(chǎn)及市場(chǎng)化歷程，進(jìn)而帶動(dòng)中國(guó)透皮制劑行業(yè)快速發(fā)展。

智慧芽報(bào)告指出，國(guó)內(nèi)1類新藥關(guān)注度正在降低，從2020年開(kāi)始新的遞送方式／創(chuàng)新的制劑技術(shù)開(kāi)始收獲佳音，在政策和市場(chǎng)需求的推動(dòng)下，仿制藥及創(chuàng)新藥企業(yè)開(kāi)始了對(duì)藥物遞送的方向的轉(zhuǎn)型，預(yù)計(jì)2022-2025年，國(guó)內(nèi)創(chuàng)新化藥貼劑技術(shù)迎來(lái)井噴式發(fā)展，而隨后步入資本與市場(chǎng)整合階段。

人才缺口

頭豹研報(bào)指出，自1979年全球首個(gè)透皮制劑東莨菪堿貼片上市后，經(jīng)歷了40余年的發(fā)展，ALZA、諾華、PURDUE、UCB等跨國(guó)企業(yè)進(jìn)入透皮制劑領(lǐng)域，共同推動(dòng)全球透皮制劑行業(yè)快速發(fā)展，而目前中國(guó)上市的透皮制劑品種較少，產(chǎn)品主要集中在局部鎮(zhèn)痛領(lǐng)域。

聯(lián)盛藥業(yè)一位研發(fā)負(fù)責(zé)人向21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者指出，目前國(guó)內(nèi)透皮制劑處于發(fā)展初期階段，大部分透皮制劑是傳統(tǒng)的中藥貼膏劑，近幾年關(guān)注化藥貼膏劑的企業(yè)有北京泰德、湖南九典、河南羚銳、樂(lè)明藥業(yè)等，研發(fā)項(xiàng)目和技術(shù)來(lái)源以仿制日本凝膠貼膏為主，研發(fā)人才及專業(yè)生產(chǎn)、設(shè)備控制人才較少，目前研發(fā)上市的透皮制劑新藥較少。

據(jù)介紹，北京泰德和和心諾泰主要集中在凝膠貼膏（巴布膏）領(lǐng)域，技術(shù)來(lái)源于日本，在熱熔膠及溶劑膠研究較少，在其他透皮制劑如半固體基本沒(méi)有涉及，其他藥企也是集中在透皮制劑的某一細(xì)分領(lǐng)域，比如樂(lè)明藥業(yè)關(guān)注凝膠貼膏，德默高科關(guān)注熱熔膠，知原藥業(yè)和福元藥業(yè)關(guān)注半固體。

“聯(lián)盛在透皮制劑全領(lǐng)域，包括凝膠貼膏、熱熔膠、溶劑膠以及半固體的凝膠、乳膏、軟膏，外用溶液劑、氣霧劑等均有涉及，另外在透皮醫(yī)療器械也研發(fā)布局12個(gè)產(chǎn)品。聯(lián)盛研發(fā)透皮制劑，包括2類改良型新藥、3類國(guó)內(nèi)未上市的首仿以及4類仿制藥。聯(lián)盛已在透皮制劑研發(fā)過(guò)程申請(qǐng)了4項(xiàng)發(fā)明專利。”上述研發(fā)人員介紹稱。

不過(guò)，包括透皮制劑在內(nèi)的高端制劑在處方組成和制備工藝方面都很復(fù)雜，其多維度的質(zhì)量評(píng)價(jià)體系依賴于多種現(xiàn)代分析技術(shù)和基礎(chǔ)研究水平支撐。上述研發(fā)人員介紹稱，在工藝放大生產(chǎn)過(guò)程中，每一步都有不同的參數(shù)要控制，對(duì)生產(chǎn)設(shè)備的控制要求極高，工藝穩(wěn)定也需長(zhǎng)時(shí)間的研究，而且不同的產(chǎn)品工藝參數(shù)各不相同，因此制劑技術(shù)、生產(chǎn)工藝等上有相當(dāng)高的技術(shù)壁壘。另外國(guó)內(nèi)透皮制劑輔料、設(shè)備起步較晚，部分輔料、設(shè)備需進(jìn)口，影響了透皮制劑的研發(fā)和生產(chǎn)。

總體來(lái)說(shuō)，我國(guó)缺乏復(fù)雜制劑研究的產(chǎn)業(yè)化平臺(tái)，缺乏強(qiáng)大技術(shù)支撐的人才團(tuán)隊(duì)和復(fù)合型領(lǐng)軍人才，大多數(shù)企業(yè)不具備解決復(fù)雜制劑開(kāi)發(fā)過(guò)程中技術(shù)問(wèn)題的能力，這大大限制了我國(guó)復(fù)雜制劑的發(fā)展。

智慧芽報(bào)告指出，創(chuàng)新的藥物遞送／制劑技術(shù)最為關(guān)鍵的是其工藝kown-how （技術(shù)訣竅）的解決，從納米遞送、呼吸制劑等相對(duì)熱門／成熟的領(lǐng)域可以看出，制劑的kown-how背后實(shí)際是人才的釋放和輸出，貼劑研發(fā)亦不例外。

丁憶民指出，透皮給藥的交叉性是比較廣闊的，涉及多學(xué)科多專業(yè)。受多種因素和環(huán)節(jié)的交叉影響，其內(nèi)在邏輯關(guān)聯(lián)性的梳理對(duì)研發(fā)人員提出了巨大挑戰(zhàn)，即使相同的處方組成，因生產(chǎn)場(chǎng)地或區(qū)域、規(guī)模、設(shè)備或參數(shù)、輔料來(lái)源、操作人員的不同等，往往很難獲得質(zhì)量可重復(fù)的制劑產(chǎn)品。高端技術(shù)型人才是開(kāi)發(fā)復(fù)雜制劑的根本人力資源保障，無(wú)論做改良型復(fù)雜制劑還是仿制復(fù)雜制劑，均需要儲(chǔ)備足量的高素質(zhì)人才。

“成立透皮給藥技術(shù)研究院也是非常有必要的事情，通過(guò)產(chǎn)學(xué)研企一起結(jié)合，培養(yǎng)復(fù)合型高端制劑人才，建立具有解決復(fù)雜制劑研發(fā)問(wèn)題能力的專業(yè)化制劑團(tuán)隊(duì)，為復(fù)雜制劑的開(kāi)發(fā)做好人才保障工作。”丁憶民指出，后續(xù)將在TDDS領(lǐng)域與聯(lián)盛藥業(yè)展開(kāi)多層次合作，重點(diǎn)關(guān)注TDDS技術(shù)研發(fā)，進(jìn)行經(jīng)皮給藥技術(shù)和粘膜給藥技術(shù)創(chuàng)新，搭建全新TDDS給藥技術(shù)平臺(tái)，形成產(chǎn)學(xué)研融合新成果。

智慧芽研報(bào)指出，從數(shù)據(jù)看，中國(guó)透皮貼劑專利多集中咋鎮(zhèn)痛抗炎方向，研發(fā)者比例最大的是企業(yè)，占到了54.5%；其次是學(xué)校為19.5%；來(lái)自個(gè)人、研究所及醫(yī)院分別占到了11.8%、6.6%、1.1%。在企業(yè)（包括國(guó)外企業(yè)和國(guó)內(nèi)企業(yè)）中，外企占64.2%，這也說(shuō)明了我國(guó)在透皮貼劑方面的發(fā)展遠(yuǎn)落后于國(guó)外，必須加大研發(fā)力度，尤其是產(chǎn)學(xué)研共同推進(jìn)相關(guān)新成果推進(jìn)。